Vitamin B-12, Folat ve Homosistein’in Bilişsel Bozukluklar İle İlişkisi

Vitamin B 12, Folat ve Homosistein’in Bilişsel Bozukluklar İle İlişkisi

Dr. Umut Altunöz
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı

 

I.VITAMIN B12, FOLAT VE HOMOSİSTEİN METABOLİZMASI

Vitamin B12 ve Folat (VitB9) merkezi sinir sisteminin gelişimi, farklılaşması ve işlevselliğinde oldukça önemli bir yere sahiptir. Bu vitaminler DNA ve protein sentezi için gerekli olan metil gruplarının temininden sorumlu metiyonin-homosistein yolağında görev alırlar.

Metiyonin aktive olarak birçok önemli molekülün metilasyonundan sorumlu olan S-adenozilmetiyonin (SAM)’a dönüşür. SAM’dan metil grubunun ayrılması ile S-adenozilhomosistein (SAH) oluşur. SAH konsantrasyonundaki yükselme antagonistik mekanizmalarla SAM-bağımlı metilasyon kapasitesini azaltarak beyindeki bir dizi metabolik süreci bozar. Hücresel fonksiyon kayıpları, DNA hasarı ve bozulmuş miyelin sentezi bu süreçlere örnek olarak verilebilir. SAH hidrolize olarak homosisteine dönüşür. Bu reaksiyon tersinirdir. Plazma homosistein düzeyi hayvanlarda beyin ve beyin-omirilik sıvısındaki SAH düzeyi ile yakın ilişkilidir.

Homosistein kükürt içeren nöro-vaskülo-toksik bir ara üründür. Homosistein transsülfürasyon ile önce sistatiyona, sonrasında sistine dönüşebilir. Sistin glutatyonun bileşenlerinden biridir. Bu transsülfürasyon reaksiyonu Vit B6’ya bağımlıdır. Alternatif olarak homosistein 5-metiltetrahidrofolat (5-MTHF)’den metil grubu alarak (remetilasyon) metiyonine yeniden dönüşebilir. 5-MTHF; 5, 10-metilentetrahidrofolat redüktaz (5, 10 MTHFR) enzimi ile sağlanır. Remetilasyonu katalize eden enzim ise metiyonin sentaz (MS)’dır. MS kofaktör olarak Vit B12’yi metilkobalamin formunda gereksinir. Homosisteinin metiyonine remetilasyonuyla 5-MTHF; 5, 10-MTHF’a dönüşür. 5, 10-MTHF nükleik asit sentezinde gereklidir. Vit B12 eksikliğinde homosisteinin metiyonine metilasyon hızı azalır ve 5, 10-MTHF eksikliği ve bunu takip eden işlev bozukluklar (ör. Hematopoetik sistem) ortaya çıkar (folate trap-folat tuzağı). Vit B12 veya folat eksikliğinde homosisteinin metiyonine remetilasyonunda azalma olur ve bu da homosistein düzeyinde yükselmeye yol açar. Azalmış SAM sentezi bir hipometilasyon durumu yaratır. Bu durumda beynin yapısal bütünlüğü için önem arz eden protein ve nörotransmiterlerin de içinde bulunduğu birçok önemli molekülün sentezi aksar.

Beyindeki homosistein metabolizması sistemik homosistein metabolizmasından farklıdır. Beyin homosisteini metabolize edecek alternatif yollardan yoksundur. Bundan dolayı beyinde homosistein metabolizması yeterli folat ve vit B12 düzeyine bağımlı olarak yürür. Özellikle glia hücrelerinin Vit B12 deposu çok azdır ve negatif Vit B12 dengesinden hızlı bir şekilde etkilenirler.

Adenozilkobalamin mitokondride metilmalonil-KoA mutaz enziminin de kofaktörüdür. Vit B12 eksikliğinde metilmalonil-KoA metilmalonik asit (MMA)’ya dönüşür. MMA da nörotoksik olabilmektedir.

Santral sinir sistemine folat taşınması kan-beyin bariyerine bağımlıdır. Bu aktif taşınma sürecinde öncelikle 5-MTHF koroid pleksustaki folat reseptörüne bağlanır ve nöron içine endositoz yoluyla girer, beyin-omirilik sıvısında depolanır ve salınır. Koroid pleksustaki aktif folat transportu veya metabolizması bozulacak olursa plazma folat konsantrasyonu yeterli olmasına rağmen beyin-omirilik sıvısında 5-MTHF düzeyi düşer. Aktif taşınma sürecinden dolayı beyin-omirilik sıvısındaki 5-MTHF düzeyi (14-18 ng/ml), kandaki 5-MTHF düzeyinden (3-12 ng/ml) yüksektir. Buna benzer olarak vit B12 ve vit B6 için de aktif taşınma mekanizmaları bulunmaktadır.

Vitamin eksikliği; diyette, vücut sıvıları veya hücrelerde kantitatif olarak ya da hücre içi kullanımında kalitatif olarak vitaminde bir eksiklik bulunması olarak tanımlanabilir.

Serum B12 ve BOS folat düzeyleri yaşla azalma gösterirken, serum folat düzeyleri azalma veya artma gösterebilmektedir.

 

 

Vit B12 Eksikliği

B12 eksikliğinde en sık nedenin malabzorpsiyon olduğu söylenebilir.

Kabaca yaşlı populasyonun %10’unda, demansı bulunan yaşlıların ise %17’sinde saptanabilmektedir. Vit B12 normal serum düzeyi 200-900 pg/ml’dir Lakin bu düzey gerçek metabolizmayı yansıtmayabilir. Vit B12 201-350 pg/ml olduğunda homosistein bakılması klinikte atlanabilir B12 eksikliği için önemlidir.

VitB12 Eksikliğinin Nedenleri:

İntrinsik faktör eksikliği: distal ileumdan B12 emilimi aksar

Transkobalamin II’nin genetik olarak eksikliği veya polimorfizmi: B12’nin hücre içine alımı aksar

Tükrük bezlerini etkileyen hastalıklar: R-protein sekresyonu azalır

Gastrik hastalık, rezeksiyon, by-pass: HCl ve pepsin eksikliği yemeklerle alınan Vit B12’nin proteinlerden ayrılmasını engeller ve besin-B12 malabzorpsiyonuna neden olur (Ör. H. Pylori enfeksiyonu, antiasit kullanımı).

Gastrik pariyetal hücreleri etkileyen hastalıklar: intrinsik faktörün sekresyonunda azalma veya inhibisyon (ör. Pernisyöz anemi).

Pankreas ve ince barsak üst bölümü hastalıkları: B12’nin R proteininden ayrılması için gerekli pH yüksekliğinin sağlanamaması

İleal hastalık veya rezeksiyon: IF-B12 kompleksinin emilmesinde bozukluk (ör. Çölyak hastalığı)

Değişik malabsorpsiyon sendromları

İlaçlar: H2 reseptör blokörleri, proton pompa inhibitörleri

Diyet (ör. Vejeteryan diyet)

İleri yaş

 

Vitamin B12 eksikliği olan hastaların %75-90’ında nöropsikolojik semptomlar vardır. Olguların yaklaşık dörtte birinde hematolojik profil normal iken sadece nörolojik bulgular mevcuttur. Nörolojik tutulumun şiddeti ile aneminin derecesi arasında ters yönde bir ilişki vardır.

Normal ya da yüksek folat düzeyi olan vitamin B12 eksikliği bulunan hastalarda, folat düzeyi düşük olanlara göre nörolojik komplikasyonlar daha sıktır.

Vitamin B12 eksikliği olan bir hastada folat verilmesi hematolojik ve megaloblastik komplikasyonlarda düzelme sağlayabilir. Bu muhtemelen DNA sentezindeki blokun intermitant olarak düzelmesi ile

İlişkilidir

İmpotans, üriner ya da fekal inkontinans.

Demans, depresyon, hafıza kaybı, psikoz, serebrovasküler hastalık (yüksek serum homosistein düzeyleri nedeniyledir)

 

Subakut kombine dejenerasyon, ataksi, spastisite, anormal yürüyüş

 

Kombine myelopati ve nöropati

 

Periferal sensöriyal ve motor nöropati (paresteziler, halsizlik), mononöropati (optik ya da olfaktör atrofisi)

 

Tipik psikiyatrik prezentasyonu apati, yorgunluk, depresif duygudurum, konfüzyon ve bellek yakınmalarıdır. Demansın önlenebilir nedenleri arasında sayılmakta ve demans değerlendirmesinde düzeyleri rutin olarak istenmektedir.

Folat Eksikliği

Folat eksikliği megaloblastik anemi, konjestif kalp yetmezliği, saçların erken beyazlaması, kısırlık, nöropati, servikal-uterin displazi, depresyon, paranoya, psikoz, ajitasyon ve demans ile ilişkili olup gebelikte görülmesi bebekte nöral tüp defektlerine (ör. spina bifida, anensefali) yol açabilmektedir.

En sık sebep diyette yetersiz folat alımıdır. Özellikle de ciddi alkol bağımlılığı bulunan bireylerde görülür. Bunun dışında yetersiz beslenen depresyon hastaları, anoreksik hastalar, antikonvulzan ilaç kullanımı (fenitoin, primidon, fenobarbital), seks steroidlerinin kullanımı (estrojen replasman tedavisi, oral kontraseptifler) folat eksikliğine yol açabilmektedir. ABD verileri folat eksikliği sıklığını genel populasyonda %10, yaşlı populasyonda ise %30-35 olarak vermektedir.

Folat lifli sebzelerde, meyvelerde, mantar ve hayvan proteininde zengindir. Uzamış pişirme süreleri (15 dakikadan uzun) besinlerdeki folat içeriğinin %60-90’ının kaybına yol açar. Günlük en az alınması gereken miktar 50 mikrogram, önerilen 100 mikrogram, gebelikte ise 500 mikrogramdır. Jejunumun üst bölümünden emilmekte ve serumdaki ana formu olan metiltetrahidrofolata dönüşmektedir. BOS folat konsantrasyonu serumdakinden üç kat daha fazladır.

Serum folatının 3 ng/ml ve kırmızı küre folatının 140 ng/ml’nın altında olması folat eksikliği açısından yüksek riski gösterir.

 

Hiperhomosisteinemi

Hiperhomosisteinemi (hhyc) kanda yüksek miktarlarda homosistein bulunmasıdır.

Homosistein için kan düzeyleri
cinsiyet Yaş alt sınır üst sınır birim yüksek Hedef
kadın 12–19 y 3.3 7.2 μmol/L > 10.4 < 6.3
(0.85 mg/L)
>60 y 4.9 11.6 μmol/L
erkek 12–19 y 4.3 9.9 μmol/L > 11.4
>60 y 5.9 15.3 μmol/L

 

 Hiperhomosisteinemi Nedenleri

Genetik eksiklik ve polimorfizimler

Metilentetrahidrofolat redüktaz

Metiyonin sentaz

Sistatiyonin beta-sentaz

İlaçlar

Levodopa (L-dopa): metabolizmazından dolayı

Nitroz oksit: metiyonin sentaz’ı inhibe ettiğinden dolayı

diğer

Nutrisyonel Eksiklikler

Vit B6

Folat

Vit B12 (Pernisyöz Anemi, Çölyak hastalığı, diğerleri)

Diğer faktörler

İlerlemiş yaş

Erkek cinsiyet

Renal yetmezlik

Hiperhomositeinemi reaktif oksijen türleri oluşumu, platelet adhezyonunda artış, endotelyal toksisite, pıhtılaşma faktörlerindeki değişiklikler ve azalmış adenozin üretimine yol açar. Bu mekanizmalarla inme ve kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir risk faktörü olduğu gibi, demans etiyopatogenezinde de suçlanmaktadır.

II.VITAMIN B12, FOLAT VE HOMOSİSTEİN METABOLİZMASINDAKİ BOZUKLUKLARIN BİLİŞSEL İŞLEVLERE ETKİLERİ

Alzheimer hastalığı en sık demans nedenidir, bunu sırasıyla vasküler ve karışık tipte demans izler. Folat, Vit B12, homosistein metabolizmasındaki bozukluklar AH ve vasküler demansı pekiştirici etkilere sahip olabilir. Yükselmiş homosistein düzeyleri; serebral mikroanjiyopati ve mikrovasküler beyin lezyonları ile ilişkili bulunmuştur. Bu lezyonlar vasküler demansın biyolojik bileşenleridir. Eldeki çalışmalar homosistein yüksekliğinin vasküler demans için nedensel bir nitelikte olduğunu açıklayabilir nitelikte değildir. Vasküler yapılarda oluşturduğu bozukluk dışında homosistein yüksekliğinin nörotoksik etkileri bulunmaktadır. Bu nörotoksik etkiler hücre kültürü ve hayvan deneylerinde gösterilmiştir. Homosistein yüksekliğinin nörotoksik etkisi olası birçok mekanizma ile açıklanabilir. Bunlar NMDA reseptör aktivasyonu, DNA hasarı, bakır bağlanması ve buna eşlik eden sitC oksidaz eksikliğidir. Bunların ışığında beyinde homosistein yüksekliğinin nörodejeneratif süreçlerde nöronal hücre ölümünü arttırdığı söylenebilir.

Alzheimer hastalığında beyinde ektraselüler β-amiloid (Aβ) birikimi ve intraselüler nörofibriler yumaklar karakteristiktir. Deneysel modellerde homosistein metabolizmasının Alzheimer hastalığındaki bu iki karakteristik histolojik özelliğin gelişimine katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Aβ üretiminin miktarı amilod prekürsör protein (APP)’nin ekspresyonu ve APP’yi amiloidojenik veya amiloidojenik olmayan şekilde bölen sekretazlar ile ilişkilidir. Gen ekspresyonunda değişime yol açan en önemli mekanizmalardan biri bozulmuş DNA metilasyonudur. S-adenozil metiyonin (SAM) bir metil grubu vericisidir, S-adenozil homosistein (SAH) ise SAM-bağımlı transmetilasyon reaksiyonlarının güçlü bir inhibitörüdür. Düşük SAM ve yüksek SAH düzeyleri azalmış DNA metilasyonu başta olmak üzere genel olarak metilasyon reaksiyonlarının azalmasına yol açar. Azalmış SAM düzeylerinin DNA demetilasyonunda azalmaya yol açtığı, bunu presenilin 1 ve β-sekretaz (amiloidojenik yolak) ekspresyonunda artışın izlediği, bunun da A-β üretiminde artışa yol açtığı önceki çalışmalarda gösterilmiştir. Hücre kültürü deneylerinde SAM’ın yerine konmasının bu değişimleri önlediği gösterilmiştir.

AH’de nörofibriler yumakların tau proteininin hiperfosforilasyonuyla oluştuğu düşünülmektedir. Yüksek konsantrasyonda hiperfosforile tau proteini (P-tau) demans gelişiminin bir yordayıcısıdır. Tau proteinini defosforile eden enzimin aktivasyonu için metilasyonu gerekmektedir. Hiperhomosisteinemik farelerde tau fosforilasyonunun arttığı gösterilmiştir.

Özetle düşük plazma, BOS ve beyin SAM ve yüksek SAH (metiltransferaz inhibitörü) düzeyleri A-β üretimi ve P-tau birikimini arttırıyor olabilir. Bu hipotezi destekler şekilde Alzheimer hastalığında beyin dokusu ve BOS’ta SAM düzeyi düşük bulunmuştur. Ayrıca AH’da beyin dokusu SAH düzeyindeki yükselme hastalık progresyonu ve bilişsel bozukluklar ile ilişkili bulunmuştur. Yeni çalışmalar oral olarak verilen SAM’ın plazma ve BOS’ta SAM düzeylerini arttırdığını ve henüz başka çalışmalarla desteklenmiş olmasa da AH’da bazı klinik düzelmeler sağladığını bildirmiştir.

Homosistein metabolizması ve nörodejeneratif süreçler arasındaki ilişkiye oksidatif stres de katkıda bulunuyor olabilir. Beynin homosisteini glutatyona transsülfüre etme kapasitesi oldukça sınırlıdır. Transsülfürasyon reaksiyonları da SAM tarafından aktive edilir. Azalmış beyin SAM düzeyleri azalmış antioksidatif kapasiteye ve artmış oksidatif strese yol açar.

Demans ve bozulmuş bellek işlevine sahip hastalarda plazma ve BOS’ta azalmış folat ve B12 ile artmış homosistein düzeyleri saptanmaktadır. Demanslı hastalarda bilişsel, fiziksel ve sosyal bozulmanın ciddiyeti homosistein düzeyi ile ilişkili bulunmuştur. Düşük folat ve yüksek homosistein düzeylerinin hem demanslı hem de sağlıklı bireylerde özellikle korteks, amigdala ve hipokampus atrofisiyle ilişkisi bildirilmiştir.  Başka bir rahatsızlığı bulunmayan sağlıklı bireylerde folat ve vit B12 eksikliği bilişsel bozukluk ve demans gelişimi için riski arttırmaktadır. Yüksek homosistein düzeyinin MCI oluşumu ve bunun Alzheimer hastalığına dönüşümü açısından bağımsız bir risk faktörü olduğu ve bu ilişkinin doz bağımlı olduğu bazı çalışmalarda bildirilmiştir. Çalışmalarda homosistein yüksekliği demans oluşmadan önce saptanabilmekte ve kronik olarak yüksek homosistein düzeyi bulunan bireyler demans gelişimi açısından yüksek risk altında bulunmaktadır.

Elimizdeki veriler demans geliştiren hastalardaki homosistein yüksekliğinin hastalığın subklinik patolojik özellikleri oluştuktan sonra gelişmiş olabileceğini dışlayamamaktadır. Uzunlamasına çalışmalarda da çelişkili sonuçlar mevcuttur.

Plazma homosistein düzeylerinin HBB hastalarında AH’ye dönüşümü yordamadığı gösterilmiştir.

MTHFR gen mutasyonunun AH’ye yatkınlığı nasıl etkilediğini inceleyen yeni bir metaanalizde MTHFR gen mutasyonunun doğu asya toplumlarında AH’ye yatkınlığı arttırabilecekken, beyaz ırkta AH’ye yatkınlığı arttırmadığı ortaya konmuştur.

2009 yılında Vogel ve arkadaşlarının yayınladığı bir gözden geçirme yazısında literatürdeki uzunlamasına yapılan çalışmalar taranmıştır; 6 çalışmada yüksek serum homosistein düzeyinin demans ve bilişsel kapasitede azalma için bir risk faktörü olduğunun gösterildiği, fakat 4 çalışmada homosistein ve bilişsel işlevler arasında herhangi bir ilişki tanımlanamadığı bildirilmiştir. Bu nedenle bilişsel işlevler ile düşük B12 vitamini veya yüksek homosistein düzeyi arasındaki ilişkinin nedensellik temelinde oluştuğunu söylemek için henüz erken olduğu düşünülmektedir.

III.VIT B12, FOLAT VE HOMOSİSTEİN DÜZEYLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ ve TEDAVİ

Nöropatolojik Hastalık Düşünülen Hastalarda Vitamin B12 Değerlendirmesi ve Tedavisi İçin Kanıta Dayalı Öneriler (Steven F Werder Cobalamin deficiency, hyperhomocysteinemia, and dementia Neuropsychiatric Disease and Treatment 2010:6 159–195)

 

  1. Aşağıdakilerden herhangi biri varsa serum Vit B12 düzeyine bakılır:

(1)    Kordun subakut kombine dejenersayonunu düşündüren nörolojik semptomlar veya otonomik, optik, periferal nöropati

(2)    Anormal bulgular; hassas ve kırmızı dil, parestezi, ataksi, pozisyon ve vibrasyon duyularının kaybı

(3)    HBB veya demans (hafif-orta şiddette ya da iki yıldan kısa süredir var)

(4)    Düşük Hgb, yüksek MCV veya periferik yaymada korpüsküler değişimler (ör, makrositoz veya hipersegmente nötrofil)

(5)    Malnutrisyon

  1. Geçmişte B12 düzeyi bakılmamış ise aşağıdakilerden birinin varlığında B12 düzeyi bakmak faydalıdır

(1)    Demansın davranışsal ve psikolojik semptomları

(2)    Öyküde gastrik bypass, mide rezeksiyonu, terminal ileum hastalığı veya rezeksiyonu, pankreas yetmezliği

(3)    Uzun dönem levodopa, antihistaminik, proton pompa inhibitörü tedavisinde

(4)    Beyin görüntülemede lökoareozis bulgusu mevcutsa

  1. Eğer A (1) veya A (2) mevcutsa ve önceden tam kan sayımı yapılmamışsa tam kan sayımı yaptır. Tam kan sayımında düşük HgB ve yüksek MCV varsa pernisyöz anemi (PA) olma olasılığı vadır
  2. Eğer serum B12 düzeyi < 200 pg/ml ise antipariyetal hücre ve anti-intrinsik faktör antikorlarına bak. Her ikisi negatif ise pernisyöz anemi olma olasılığı çok düşüktür. Eğer ikisi de pozitif ise hasta büyük olasılıkla PA’dır.
  3. Eğer serum B12 düzeyi <=200, antipariyetal hücre ve anti-intrinsik faktör antikorları uyumsuz ise (ör. biri pozitif diğeri negatif), serum gastrin düzeyine bak. Eğer yüksekse hasta büyük olasılıkla PA’dır.
  4. Serum B12 düzeyi 201-350 pg/ml ise plazma homosistein (Hcy) düzeyine bak

(1)    Plazma homosistein <=14 mikromol/L ise metabolik Vit B12 eksikliği olasılığı düşüktür.

(2)    Plazma homosistein >14 mikromol/L ise metabolik B12 eksikliği olma olasılığı yüksektir

  1. B12 düzeyi 200 pg/ml’in altında veya 201-350 pg/ml ve Hcy > 14 ise Vit B12 tedavisine başla.
  2. Eğer anemi ağırsa IM veya SC tedaviyle başla. İlk hafta her gün cobalamin 100 mikrogram/gün, sonraki iki hafta gün aşırı, sonraki üç hafta üç günde bir, sonra ayda bir defa enjeksiyon şeklinde. Hematolojik bulgular düzelince ayda bir enjeksiyon yerine oral tedavi de başlanabilir. Eğer Vit B12 eksikliği PA’dan kaynaklanıyorsa B12 tedavisi yaşam boyu sürdürülür.
  3. Anemi hafifse veya yoksa günlük 1000 mikrogram PO cyanocobalamin verilebilir. Bir başka tedavi rejimi ilk hafta her gün 1000 mikrogram cyanocobalamin im, sonra bir ay haftada bir ve idamede ayda bir şeklinde olabilir.
  4. Folat ve vitamin B12 eksiklikleri sıklıkla bir arada bulunduklarından B12 eksikliğinden şüphelenilen her durumda folat düzeyi de istenmesi uygun olabilir. 

 

Folat eksikliği tedavisinde çok önemli bir nokta; Vit B12 eksikliği bulunan hastaya B12 tedavisi vermeden folat tedavisine başlanırsa hastanın nörolojik durumunda kötüleşmeler olabilmekte ve Vit B12 eksikliğinin hematolojik bulguları (ör, MCV yüksekliği) maskelenebilmektedir. Bu nedenle B12 eksikliği iyice araştırılmadan sadece folat verilmesinden kaçınılması çok önemlidir.

Erişkinler için folat tedavi dozları;

Megaloblastik anemide; 0.4 mg PO/IM/SC gün, 4-5 gün; 1 mg/günü geçmemeli,

Gebelikte; 1 mg PO/IM/SC gün,

Beslenme desteği olarak; erkek için 0.15-0.2 mg PO/IM/SC gün; kadın için 0.15-0.18 mg PO/IM/SC gün.

 

IV.TEDAVİ BİLİŞSEL İŞLEVLERDE DÜZELME SAĞLIYOR MU?

B12 ve Folat eksikliğinin giderilmesinin birçok açıdan potansiyel yararları olsa da, demansı olan veya demansı olmayan bireylerde bilişsel işlevleri olumlu yönde etkilediğini söylemekzordur.

Folat Takviyesinin Bilişsel İşlevlere Etkisi

Folat verilmesinin normal bilişsel düzeye sahip, bilişsel yetersizliği bulunan ve demansı olan bireylerde bilişsel işlevler üzerine etkisini inceleyen sadece dört randomize kontrollü çalışma bulunmaktadır.

Fioravanti ve arkadaşları düşük folat düzeyi ve bilişsel bozulma gösteren hastalarda 60 günlük folat tedavisi sonrasında Randt Bellek Testi’nde plaseboya göre anlamlı iyileşme saptamışlardır. Bir başka çalışma folat verilen normal bireylerde yapılmış ve yaşlı kadınlarda bilişsel işlevlerin folat tedavisi ile daha iyiye gittiği gösterilmiştir. Küçük örneklemli bir başka çalışmada demans hastalarında folat verilen grup ile kontrol grubu arasında bir fark saptanmamış ve bazı testlerde folat verilen grupta negatif bir eğilim olduğuna işaret edilmiştir. Bu çalışmanın örneklem sayısı oldukça azdır (7 demanslı hasta) bu nedenle sonuçların yorumlanmasında dikkatli olunmalıdır.

Son olarak üç yıl süren randomize kontrollü FACIT (Folic Acid and Carotid Intima-Media Thickness) çalışmasında yüksek homosistein ve normal serum B12 düzeyi bulunan 818 hastaya (ortalama yaş=60) folat tedavisi uygulanmıştır. Çalışmanın ikincil sonlanım noktası folik asit verilmesinin bilişsel yetiler üzerine etkisidir. Bu çalışmada plasebo ile karşılaştırıldığında folik asit verilen grupta bellek, bilgi işlemleme hızı ve duyusal-motor hız anlamlı düzeyde iyileşmiştir.

Folatın bilişsel işlevler üzerine etkisi üzerine yapılan çalışma sayısı az olduğundan, folat bilişsel işlevlerin iyiye gitmesinde etkilidir demek için erkendir. Bir etkiden söz ediyorsak da bunun doz ile ilişkili olup olmadığı veya sadece bilişsel işlevlerin belli bir alanında mı iyileşme sağladığı birer soru işareti olarak karşımızda durmaktadır.

Vitamin B12 Takviyesinin Bilişsel İşlevler Üzerine Etkisi

Vitamin B12 verilmesinin bilişsel işlevlere etkisini inceleyen randomize kontrollü altı çalışma bulunmaktadır.  Bu çalışmalar katılımcıların bilişsel durumu, B 12’nin dozu ve veriliş şekli, tedavi süresi, bilişsel işlev değerlendirme araçları açısından büyük heterojenite göstermektedir. Çalışmalarda birçok bilişsel testte B12 verilmesi plaseboya üstün bulunmamıştır. İki çalışmada bilişsel testlerde anlamlı bir kötüleşme bildirilmiştir. İlginç olarak Eussen ve arkadaşları Vit B12 eksikliği olan-normal ve bilişsel bozukluğu olan- 195 kişilik bir örneklemde bilişsel testlerdeki iyileşmenin plasebo grubunda anlamlı olarak daha yüksek olduğunu bulmuşlardır (p=0.0036). Benzer şekilde 140 bilişsel bozukluğu ve metilmalonik asidemisi bulunan yaşlı hastalarda yapılan bir çalışmada ‘12 kelime öğrenme testi’ nde B12 ile tedavi edilen hastaların plaseboya göre anlamlı kötüleşme gösterdiklerini saptanmıştır.

Werder ve arkadaşlarının 2010 yılında yayınlanan bir gözden geçirme çalışmasında; Vit B12 eksikliği bulunan ve pernisyöz anemisi olan demanslı hastaların B12 tedavisine özellikle erken dönemde iyi yanıt verebildiklerini; Vit B12 eksikliği olup, pernisyöz anemisi olmayan demans hastalarda da B12 tedavisine yanıt almanın daha az olası olmakla birlikte hafif-orta evrede mümkün olabildiğini belirtmişlerdir.

Bu kontrollü çalışmaların heterojenliği göz önüne alındığında makul bir sonuç çıkarımında bulunulamamaktadır. Literatürde birçok kontrolsüz kohort çalışması Vit B12 verilmesinin bilişsel işlevler üzerine etkisini incelemiş ve birbiriyle çelişen sonuçlara ulaşmıştır.

B Vitamini Kombinasyonun Bilişsel İşlevler Üzerine Etkisi

Literatürde bilişsel işlevlere yönelik vitamin kombinasyonu uygulanan; normal bilişsel işlevlere sahip, demanslı ve vasküler hastalığı bulunan bireylerde yapılmış sadece yedi çalışma mevcuttur (17-409 katılımcı). Çalışma süreleri 12 hafta ile 2 yıl arasında değişmektedir. Bir çalışmada uygulanan sekiz testin birinde anlamlı bir iyileşme saptanmıştır (Reitan iz yapma testi, B bölümü). Dört çalışmanın verileri B vitamini verilmesinin biliş üzerine anlamlı etkisi olmadığını göstermiştir. Alzheimer Hastalığı Ortak Çalışması (ADCS) adı verilen görece yeni bir çalışmada normal folat, Vit B12 ve homosistein düzeyi bulunan hafif-orta şiddette Alzheimer hastalarında yüksek doz B vitamini verilmesi ADAS-Cog skorlarında anlamlı bir değişme sağlamamıştır. Başka iki çalışmada 25 testin 5’inde plasebo kolundakiler daha iyi performans göstermişlerdir.

2008 yılında yayınlanan bir Cochrane metaanalizi sağlıklı veya bilişsel bozukluğu bulunan yaşlılarda folatın tek başına veya B12 ile verilmesinin bilişsel işlevler ve duygudurum üzerine olumlu etkisine yönelik bir kanıt olmadığını söylemektedir.

Çalışma sonuçları yorumlanırken dikkat edilmesi gereken bazı önemli noktaları belirtmekte faydalıdır. B12, folat ve homosistein açısından hastanın metabolik durumunun en iyi şekilde ortaya konması için kan örneklerinin sabah açken alınması gerekmektedir. Bir önceki akşamda ise hafif bir yemek yenmiş olmalıdır. Bahsettiğim çalışmalardan sadece birkaçı kan örneklerini bu şekilde almışlardır. Folat ve B12 düzeyleri için üzerinde anlaşılmış bir cut-off değeri yoktur. Bundan dolayı çalışmalardaki bazı normal vitamin düzeyine sahip bireyler vitamin eksikliği varmış gibi istatistiksel analize alınmış olabilirler. Plazma B12 düzeyleri duyarlı olarak vitamin eksikliğinidışlamaz ya da desteklemez. Metil malonik asit bir belirteç olarak daha duyarlı olmasına rağmen çalışmalarda nadiren kullanılmıştır. Böbrekler homosistein metabolizmasında oldukça önemli bir rol oynar. Yaşlanma ve zamanla azalan glomerüler filtrasyon hızı ve buna bağlı yükselebilen homosistein düzeyleri de dikkate alınmalıdır. Bu iyi bilinen bir durum olmakla birlikte, yaşlı hastalarda homosisteinin normal düzeyi için üst limit üzerinde bir anlaşma yoktur. Benzer şekilde ileri yaşlarda MMA ve homosistein için de Vit B12 eksikliğini saptamaya yönelik bir kesme değeri bulunmamaktadır ve bozulmuş renal işlevler burada önemli bir karıştırıcı faktör olarak düşünülmelidir.

Sigara, ilerlemiş yaş, erkek cinsiyet, alkol veya kahve alımı da serum homosistein düzeyini yükseltebilirler. Depresyonun da uzunlamasına yapılan çalışmalarda hastaların bazal bilişsel performanslarını bozabildiği gösterilmiştir, bu nedenle bilişsel işlevleri ölçen çalışmalarda bir karıştırıcı faktör olarak ele alınması gerekmektedir.

Çalışmalardaki bir başka sınırlılık katılımcıların sağlıklı ve bilişsel olarak bozukluğu bulunan (veya demansı olan) şeklinde ayrılmasıdır. Bilişsel testlerde normal gibi görünen bireyler Alzheimer hastalığının preklinik evresinde olup takipte açık bir şekilde Alzheimer hastalığı geliştirerek birçok bilişsel alanda kötü performans sergilemiş olabilirler. Bunun tersi olarak da başta kötü bilişsel performans gösteren hastalar aslında depresyonda, sedatif ilaç altında ya da düşük eğitim düzeyine sahip olabilirler.

SONUÇ

Literatürde Vit B12, folat ve homosistein ile bilişsel işlevleri ilişkilendiren azımsanmayacak sayıda çalışma vardır. Fakat günümüze kadar yapılan randomize kontrollü çalışmalar B12 ve folat tedavisinin, homosistein düzeylerini normale getirse bile bilişsel işlevlerdeki bozulma veya demans üzerinde olumlu etki gösterdiğine yönelik bir kanıt sağlayamamaktadır.

Büyük, randomize ve kontrollü bir düzende oral folat tedavisinin bilişsel etkilerini inceleyen FACIT çalışması bir istisna olarak söylenebilir. Bu çalışma folat tedavisinin yaşla bozulan birçok bilişsel alanda iyileşme sağladığını ortaya koymuştur. Bu sonuçlar değerlidir, çünkü uzunlamasına bir takip çalışması ilk defa normal B12 ve yüksek homosistein düzeyine sahip sağlıklı yaşlı hastalarda folat verilmesinin olumlu bilişsel etkilerini ortaya koymuştur. Bu nedenle folat verilmesi bilişsel işlevleri bozulmaya başlamış yaşlı hastalarda enteresan bir yaklaşım olabilir. Konu üzerine daha kesin yanıtlar bilişsel bozukluğu olmayan, HBB ve demansı olan hastaları içeren büyük, kontrollü çalışmalar ile ortaya konmalıdır.

 

KAYNAKLAR

Aisen PS, Schneider LS, Sano M et al. High dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease. A randomized Controlled trial. JAMA 2008; 300: 1774–83.

 

Favrat et al. Oral vitamin B12 for patients suspected of subtle cobalamin deficiency: a multicentre pragmatic randomised controlled trialBMC Family Practice 2011, 12:2

 

Floris Van Dam, Hyperhomocysteinemia and Alzheimer’s disease: A systematic review, Archives of

Gerontology and Geriatrics 48 (2009) 425–430

 

Folic acid with or without vitamin B12 for cognition and dementia (Review), 2008 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd

 

Inara J. Chacon et al.  Risk of Dementia Associated with Elevated Plasma Homocysteine in a Latin American Population International Journal of Alzheimer’s Disease Volume 2009, Article ID 632489, 6 pages

 

Köseoglu E, Karaman Y. Relations between homocysteine, folate and vitamin B12 in vascular dementia and in Alzheimer disease. Clin Biochem 2007; 40: 859–63.

 

Lewerin C, Matousek M, Steen G, Johansson B, Steen B, Nilsson- Ehle H. Significant correlations of plasma homocysteine and serum methylmalonic acid with movement and cognitive performance in

elderly subjects but no improvement from short-term vitamin therapy: a placebo-controlled randomized study. Am J Clin Nutr 2005; 81: 1155–62.

 

Min-Yue Zhang et al. Meta-analysis of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and susceptibility to Alzheimer’s disease, Neuroscience Research 68 (2010) 142–150

 

Smith AD, Smith SM, de Jager CA, Whitbread P, Johnston C, et al. (2010) Homocysteine-Lowering by B Vitamins Slows the Rate of Accelerated Brain Atrophy in Mild Cognitive Impairment: A Randomized Controlled Trial. PLoS ONE 5(9): e12244. doi:10.1371/journal.pone.0012244

 

Stanger, Fowler, Pietrzik et al. Homocysteine, folate and vitamin B12 in neuropsychiatric diseases: review and treatment recommendations Expert Rev. Neurother. 9(9), 1393–1412 (2009)

 

Steven F Werder Cobalamin deficiency, hyperhomocysteinemia, and dementia Neuropsychiatric Disease and Treatment 2010:6 159–195

 

T. Vogel et al. Homocysteine, vitamin B12, folate and cognitive functions: a systematic and critical review of the literature, Int J Clin Pract, July 2009, 63, 7, 1061–1067

Van Rossum IA, Vos S, Handels R, Visser PJ. Biomarkers as predictors for conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer-type dementia: implications for trial design. J Alzheimers Dis. 2010;20(3):881-91.

 

 

 

 

 

6 Replies to “Vitamin B-12, Folat ve Homosistein’in Bilişsel Bozukluklar İle İlişkisi”

  1. Bende obsesif komsesif klinik depresyon ruhsal çöküntü teşhisi kondu sizden nasıl yardım alabilirim yatarak tedavi görsem daha çabuk sonuç alabilirmiyim lütfen cevaplarsanız sevinirim

  2. Bu veriler dogrultusunda 50 yas üstü uzun süre antasit,proton pompa inhibitörü,yogun alkol,nöropsikiyatrik ilac,bellek ve bilissel fonksiyon kaybi,erkek cinsiyet bireylerde rutin idame dozunda folik asit tedavisi hekimlerce önerilebilirmi ve hipervitaminoz yada klinik durum kötülesmesi riski varmidir?Tesekkürler.

  3. Cok degerli bir makale. Bahsi geçen patalojiler için mutlaka metilasyon döngüsü ve özellikle de MTFR gen polimorfizmlerine bakmak için genetik test yapılmasını öneririm. Belli genetik varyantlarda enzim calısmıyor, sistem folate kullanamadığı için sorun yasanıyor folic acid değil riboflavin ve actiated folate ( 5-Mtr) takviyesi sonuç veriyor. Lutfen ilgilenmeniz halinde iletisime geciniz.

    1. Sn Aygün,
      ben MTHFR ve metilasyon konusu ile oğlumdan ötürü ilgiliyim. test yaptırdım ancak içime sinmeyen noktalardan ötürü yarın tekrar ettiriyorum. MTHFR testi daha önce yapılmamıştı onu da yarın yaptıracağım. sizinle nasıl irtibata geçebilirim
      saygılarımla

Bir Cevap Yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir